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第一届全国腹膜癌综合诊疗技术学习班Sugarbaker教授视频报告(中文版)
来源: | 作者: 三人形 | 发布时间: 2016-12-06 | 742 次浏览 | 分享到:

编者按:本文由首都医科大学附属北京世纪坛医院腹膜肿瘤外科姬忠贺、于洋 报道

由首都医科大学附属北京世纪坛医院主办,腹膜肿瘤外科承办的国家级继续医学教育项目“第一届全国腹膜癌综合诊疗技术学习班”,于2016年12月3日至4日,在首都医科大学附属北京世纪坛医院学术礼堂隆重召开。学习班的主题是:推动腹膜癌综合诊治技术在国内规范推广。学习班邀请国内知名专家学者演讲16人次,来自全国各省、市、自治区的专家学者、临床医生和病人支持组织的代表等近300人参加了这次盛会。学习班紧紧围绕主题,就腹膜癌规范化治疗发展历程及展望、腹膜癌临床路径探讨、围手术期管理、第十届国际腹膜癌大会撷英荟萃、腹膜癌围手术期营养及并发症等肿瘤防治领域新观点、新技术、新方法进行了广泛而深入的研讨。专家云集、交流形式新颖,系统研究腹膜癌临床诊疗的关键问题和热点问题,这是目前国内腹膜癌领域的首次高级别、高水平的学术盛会。

本次大会最大的亮点是邀请到Paul H. Sugarbaker教授,系统梳理了腹膜癌诊疗的历史发展过程,报告了世界范围内关于腹膜癌诊疗领域的最新进展和未来发展方向,是腹膜癌研究领域具有历史里程碑意义的文件。


以下是Paul H. Sugarbaker教授视频报告中文翻译及英文原稿:

中文翻译:姬忠贺   李雁

腹膜转移癌前沿进展

我们缘何相聚于此?

什么问题如此万众瞩目?

有的人不辞辛苦、不远万里来此相聚。是对事实的尊重,是对希望的追求,是看到了阻碍胃肠道及妇科恶性肿瘤成功治愈的敌人可能得到控制的一点曙光。我们学着如何使用腹膜切除术和器官切除术在肉眼下完全清除肿瘤;我们学着如何将化疗作为手术干预中的一个必不可少的环节。

如今,一个足够安全、有效的联合治疗策略,虽不完美,但足以作为部分经选择的阑尾腹膜转移癌、结直肠腹膜转移癌及腹膜恶性间皮瘤病人的标准治疗。对于胃肠道及妇科恶性肿瘤腹膜转移的预防和治疗作用尚未明确。

这项联合治疗策略从哪里起源?谁最先成功开展这种治疗策略?该策略如何成长的如此壮大,能在今天将我们聚集于此?

希望这段视频纪录片能回答一些上述问题。

这里是腹膜转移癌前沿进展。

为何研究腹膜转移癌?

人们会问为什么花费那么多的时间和精力来研究腹膜转移癌?对于François Gilly来说,答案非常简单。腹膜转移癌是肿瘤学里一个非常严峻的问题!既往没有合理的治疗方法!法国多中心前瞻性研究(EVOCAPE 1)设计目的,在于确立胃癌、结直肠癌及胰腺癌来源腹膜转移癌病人的自然病程。研究收集的数据比此前预期的更令人震惊。数据从212例同时性腹膜转移癌患者,和158例异时性腹膜癌患者中获取。125例胃癌腹膜种植转移的患者中位生存期为3.1月。118例结直肠癌腹膜种植转移的患者中位生存期为5.2月。胰腺癌腹膜种植转移患者中位生存期仅2.1月。此外,数据显示疾病程度是生存时间的重要决定性因素。腹膜转移癌不应像以前一样仅仅被记录成有或无,而应准确定量描述。EVOCAPE数据显示肿瘤结节直径小于5 毫米的患者生存时间明显长于肿瘤直径大于5毫米的患者。为什么研究腹膜癌?因为这是肿瘤学中非常严峻的问题,我们需要研究它、攻克它。

腹腔化疗

可能我们永远无从得知,谁最先对腹膜转移癌患者进行腹腔灌注化疗。但有一点是清楚的,Dedrick和他美国国家癌症研究所的同事们提供了腹腔直接应用化疗的基本原理。Dedrick发现抗癌药物离开腹腔的速率远低于人体代谢或排出该药物的速率。相对于血液和骨髓中的药物浓度,腹膜表面及腹膜肿瘤结节表面的化疗药物浓度显著升高。Dedrick等的数据说明,腹腔内灌注可增强化疗局部有效性,减少系统毒性。丝裂霉素C目前常用于腹膜转移癌患者腹腔化疗。在此项药理学研究中,纵轴表示药物浓度,横轴表示时间,共90分钟。在每个时间点,丝裂霉素C的腹腔内浓度均远高于血液浓度。精确的说,肿瘤结节的暴露浓度比骨髓细胞的暴露浓度高200倍。部分化疗药物腹腔应用可提升腹腔内疗效,并减少全身毒性反应。

单纯腹腔内热疗

使用热治疗癌症的历史和希腊医学一样古老。希波克拉底说过,药物无法治愈的疾病,手术刀可以治愈;手术刀无法治愈的疾病,火可以治愈;火无法治愈的疾病,估计是完全无法治愈了。1940年起,有人开始用单纯腹腔内热疗控制癌症。来自纪念斯隆凯特林癌症中心的Shiu和Fortner研发出一种装置,该装置类似于今天的HIPEC机器,包括水浴锅、热交换器、温度计、和一个泵用于实现温热生理盐水的腹腔内循环。在一次实验中,经腹腔注射癌细胞四天后的大鼠接受上述治疗。治疗持续时间30分钟,温度为43摄氏度。图中数据显示的是随着时间推移,腹膜转移癌大鼠的存活率。上面的曲线是接受热疗的大鼠生存情况,下面的曲线是对照大鼠的生存情况。在此研究和其他几项相关研究中,腹腔内热疗可显著提高腹膜转移癌模型大鼠的生存。

国际首例HIPEC

毫无疑问,John Spratt第一个将所有这些实验室观察进行临床试验,并建立了一个腹腔热灌注化疗传送系统。John Spratt称此设备为热灌注滤过系统,简称为TRFS。该设备最先在其密苏里大学的硕士论文中被详细描述。Spratt医生到路易威尔之后,治疗了一类33岁的腹膜假黏液瘤患者。他先实施了手术切除,然后使用42摄氏度的塞替派腹腔内灌注治疗90分钟。发表在Cancer Research上的论文显示无严重不良事件,并在8天后用甲氨蝶呤重复了一次上述腹腔内灌注治疗。该临床研究的长期结果仍不清楚。

HIPEC传入日本

奇怪的是,Spratt建立的HIPEC技术在美国和欧洲没有被进一步发展。而日本人很快看到了该技术潜在的应用可能性,即治疗或预防胃癌腹膜转移。来自米子市的Koga及其同事们,将Spratt的概念重新应用于动物实验。他们将一个日本新药丝裂霉素C应用于持续腹腔热灌注治疗大鼠。腹腔内注射肝癌腹水的DW大鼠经丝裂霉素C热灌注治疗组(group 4)生存时间(大于85天)显著长于单纯热灌注治疗(group 3,33天)和单纯MMC灌注治疗组(group 5,19天)。1988年Koga等报道一项研究,使用丝裂霉素C治疗浆膜浸润胃癌患者预防腹膜转移。历史对照和随机试验均呈阳性结果。该研究是应用辅助HIPEC的第一次尝试。是现在随机前瞻性临床研究GASTRIC-CHIP的先驱。

来自日本Kiba的Fujimoto等发表了一系列关于治理和预防胃癌腹膜转移的论文,包括随机临床研究。来自日本金泽的Fujimura、Yonemura等使用300 mg顺铂和30 mg丝裂霉素作为HIPEC溶液预防腹膜转移。在其一项纳入58例患者的随机临床研究中发现,热灌注腹腔化疗比正常温度腹腔灌注化疗效果更佳,而对照组患者生存时间最短。

腹膜切除术和预后因素

药代动力学实验显示腹腔内化疗药物浓度高,但是仅通过简单扩散,化疗药物浸润肿瘤结节的深度有限。此外,数据显示腹腔内有明显可见肿瘤的患者行腹腔化疗不会改善长期生存。肿瘤结节需要极小,最好到肉眼不可见的显微水平。腹膜切除术被用于治疗肿瘤转移。一个固定牵开器,合适的体位,高电压手术,加上极大的耐心和毅力是实现肉眼可见腹膜转移瘤和浸润器官完全切除的必要条件。不是所有病人都可受益,这在肿瘤治疗领域屡见不鲜。由于大量根据临床表现和组织病理结果治疗的患者信息可供分析,腹膜转移癌预后因素可以确定。因此,选择最可能受益的病人接受该治疗称为可能。我们报道了阑尾恶性肿瘤来源的腹膜癌患者生存优于结肠癌来源的腹膜癌患者;完全细胞减灭的患者生存远远长于不完全细胞减灭的患者;小和中等肿瘤负荷的腹膜转移癌患者生存优于大负荷的患者。腹膜癌指数(PCI)确立以后,评估每例患者疾病程度称为必不可少的一步。

HIPEC回到欧洲和美国

20世纪90年代早期,腹腔热灌注化疗从日本回到欧洲和美国。François Gilly和AnnieSayag报道了HIPEC在犬中应用的动物实验研究,但他们很快应用于治疗腹膜转移癌患者。他们努力的目标是使设备标准化,能实现安全可重复使用丝裂霉素C热灌注化疗治疗腹膜转移癌患者。在美国,多组研究者专注于细胞减灭术加术中腹腔热灌注化疗的安全性和有效性。然而,那时没有人评估此类病人治疗前后的功能状态和生活质量。美国国立卫生研究院资助Loggie等研究64例患者的功能状态和生活质量。他们使用一种评估方法记录结肠癌治疗的功能评估,称FACT。术后,FACT分数下降,术后3个月内恢复至基线水平,术后6个月内超过基线值。在恶性腹水患者中,功能评定较基线水平改善最明显。

荷兰随机性临床研究

FransZoetmulder在整个外科生涯中一直对腹膜转移有极大的兴趣。他在1981年的荷兰外科论文答辩中关注了腹膜转移试验。有腹膜创伤的小鼠形成肿瘤需要注射的癌细胞比腹膜完整的小鼠少10-100倍。完整的腹膜可保护小鼠防止腹膜转移。他还发现,纤维蛋白包裹保护肿瘤细胞对抗生理盐水或细胞毒性药物溶液灌洗。换句话讲,纤维基质对肿瘤细胞有保护作用。Zoetmulder总结为,手术创伤在胃肠道恶性肿瘤腹膜转移过程中起了突出的作用。Zoetmulder教授说,当我听说“最大程度的手术切除之后,行腹盆腔热灌注化疗”,“我觉得必须尝试,证明或证伪腹膜转移癌可以得到有效治疗”。他做了很多有序的工作试图回答这个问题。第一,他在安东尼·范·列文虎克医院组织了一个杰出的团队,积极的协助他完成这项计划。第二,他尝试优化最大程度的手术切除后腹腔化疗的方式,使其有效且安全。这项研究在0分钟、30分钟、60分钟给予大剂量温热丝裂霉素C溶液腹腔灌洗90分钟。如今,该腹腔内治疗策略仍是荷兰的标准治疗策略。第三,他积累了大量的细胞减灭术经验。接着,一项随机临床研究开始了。此研究记录纳入结直肠癌腹膜转移癌患者。实验组接受最大程度的细胞减灭术加HIPEC,其他患者接受标准治疗。105例患者入组后,生存时间在统计学上显著提高,P值为0.032。因为明确的生存优势,伦理委员会终止了研究。在荷兰,细胞减灭术加腹腔热灌注化疗继续作为结直肠癌腹膜转移的标准治疗。

学习曲线

1994年,Moran等开始用细胞减灭术联合围手术期化疗治疗腹膜假黏液瘤,已报道了1000多例。当他分析前100个连续病例时,清晰地发现这种复杂手术的结局发生了深刻的变化。随着时间的推移,手术疗效没有很大的变化,而手术安全性却有很大的差异。他把前100个病例分成3组。第一组33个患者,死亡率是18%;其中,15%的病人因出血行二次手术;吻合口瘘的发生率为12%。第二组33个患者,死亡率大幅度下降至3%,因出血行二次手术和吻合口瘘的发生了也下降了。最后一组34个患者,死亡率保持在3%,但是没有发生因出血行二次手术及吻合口瘘的情况。Moran总结到,该学习曲线的主要构成包括病人的选择、技术因素以及基础设施的逐渐完善和团队协作水平的提高。

多中心研究

如果没有多中心研究,我们治愈腹膜转移癌的成就达不到如今这种程度。2004年,Glehen和来自28家单位的同事们,回顾性收集了506例接受细胞减灭术加围手术期腹腔化疗的结直肠癌患者信息,并排除阑尾恶性肿瘤患者。研究确立了彻底细胞减灭术的必要性。实现彻底细胞减灭术的患者5年生存率为31%。多因素分析显示,细胞减灭程度,二次探查手术,腹膜转移程度(PCI),淋巴转移,年龄,肿瘤分化程度,肝转移的同期切除为独立预后影响因素。

法国多中心研究

另一项多中心研究出自法国。这项具有里程碑意义的工作在第110届法国外科医生大会中报道会议中首次报道,2008年,又在里昂召开的两年一度的第八届PSOGI大会中报道。该研究数据先以法语专著形式发表,随后分为几篇不同的文章在高影响力的英文杂文中发表。1290名患者总生存曲线图表明,在研究涉及的所有疾病类型中,包括腹膜假黏液瘤、阑尾恶性肿瘤、结直肠癌、胃癌、腹膜恶性间皮瘤,争取治愈是一个合理的临床治疗目标。数据显示,不仅仅是治疗方式,实施该治疗的单位对治疗结果亦有深远的影响。尽管在这些多中心研究报道中,丝裂霉素C或丝裂霉素C联合顺铂的腹腔热灌注化疗被作为标准治疗方案,2008年出现了一种新的、有可能更现代的腹腔热灌注化疗方式。研究中病例选择被仔细控制。奥沙利铂腹腔热灌注化疗联合5-氟尿嘧啶系统化疗,5年生存率可达到51%。标准治疗组患者生存率是13%,与仅采取系统化疗期望值相仿。

欧洲进展

PSOGI自开始以来,一直致力于推动研究和培训腹膜转移癌治疗策略,成果达到预期。2004年,马德里PSOGI会议有300人参会并交流成果,促成了欧洲肿瘤外科杂志专刊(Europe Journal of Surgical Oncology)。2006年,米兰PSOGI会议是一次应用德尔菲方法的会议,诞生了HIPEC这一术语,并且许多最佳治疗的概念得以规范,出版了肿瘤外科学杂志专刊(Journal of Surgical Oncology)。2008年法国里昂PSOGI会议出版了肿瘤杂志专刊(Cancer Journal)。我们与欧洲肿瘤外科学会合作创立了欧洲腹膜表面肿瘤培训计划,目前课程已可以获取。

美国进展

你们大多数人已经意识到,2016年美国华盛顿PSOGI会议是美国第一次举办POSGI会议。之前的PSOGI会议都是在欧洲举办,然而,分享相关研究数据,培训腹膜转移肿瘤治疗方法,在美国已经非常活跃。2006年举办了第一届恶性肿瘤局部治疗国际研讨会,一直持续至今共11届,每届研讨会均出版了肿瘤外科年鉴腹膜转移癌专刊(Annals of Surgical Oncology)。

亚洲进展

在亚洲,预防和治疗腹膜转移癌的努力也异常活跃。Yonemura在日本大阪地区主持一个腹膜转移癌联盟,有四家医院致力于腹膜转移癌治疗,尤其是阑尾和结直肠来源的腹膜转移癌。整个日本一直侧重于胃癌腹膜转移癌的治疗。在韩国,也有许多机构致力于相关研究和临床实践。在中国,许多机构涉及腹膜恶性肿瘤临床与基础研究,特别要提出的是中国北京李雁教授做出的杰出贡献。日本有一所腹膜表面肿瘤学校,他们有自己的教科书和既定课程。David Morris和他的团队一直保持着高水平的产出。

开创新纪元

本次2016年度PSOGI会议,卵巢癌治疗占据了很长时间,涌现了很多想法。也许,PSOGI推荐的包括腹膜切除联合脏器切除的彻底的细胞减灭术加腹腔热灌注化疗能为此类病人带来显著地生存受益。此外,我们也花了很多时间讨论预防。预防腹膜转移将成为围手术期化疗对胃肠道恶性肿瘤治疗的最大贡献吗?有没有更高效的HIPEC新方案维持彻底手术切除的疗效?也许长期静脉和腹腔化疗将成为我们下次临床研究探索的焦点。

我们已经走过了很长的路!

我们还有很长的路要走!

这是全世界医生的共同努力!


 

 

 

 

 

 


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